Antiquité et Moyen Âge
Plusieurs découvertes archéologiques attestent de l'occupation de cette zone à l'époque gallo-romaine. L'une d'elles a mis en lumière l'existence au lieu-dit La Borie, d'une exploitation agricole qui produisait de la poix, servant entre autres à calfater les bateaux. Dans un article récent, l'archéologue et docteur en histoire Pierre-Eric Poble propose une origine gallo-romaine au site de Monistrol. Selon ses recherches, il est possible qu'un sanctuaire dédié à Mars Vorocius ait été l'ancêtre du petit monastère installé en ce lieu pendant le haut Moyen Âge. Selon les hypothèses présentées dans cet article, à l'époque gallo-romaine, le site de Monistrol se trouvait aux confins du territoire de la cité des Vellaves. Une localisation qui correspond assez bien avec la présence d'ateliers de péjassiers (poix) mise en évidence par l'archéologie.
Monastrolium, déformation du mot savant Monasteriolum, petit monastère, se développe dès le haut Moyen Âge. La ville abrite depuis le ixe siècle les reliques de saint Marcellin, évangélisateur du Velay oriental, qui attirent de nombreux pèlerins. Seigneurs de la cité après la Huitième Croisade (1270), les évêques du Puy font du château (des évêques) leur résidence d'été. Jean III de Bourbon le fait considérablement transformer et le dote d'une grosse tour aux dimensions exceptionnelles. Un second château, ou plutôt une maison-forte, dit de Flachat, fut bâti à une époque indéterminée mais certainement très ancienne, et fut occupé par les familles de Flachat, de Beget, Charbonnel, Néron-Bancel. Remanié au fil des siècles, il est toujours habité. Fin du xiie - début du xiiie siècle fut construit le château de Paulin, dont il ne reste que quelques ruines. Un souterrain en part et "se perd dans la campagne". Le château de Foletier fut et est toujours la propriété de la famille Jourda de Vaux, et date du xve siècle. Médiéval fut le château de La Rivoire basse (anciennement appelé château de Chambon), en un lieu aujourd'hui sur le territoire de la commune de La Chapelle-d'Aurec, mais dont il ne reste absolument rien. Médiévale aussi fut la muraille entourant Monistrol, dont il ne reste aujourd'hui que la tour de l'Arbret. À ce qui semble donc, dès le Moyen Âge la ville fut plutôt bien protégée contre l'attaque d'éventuels ennemis, ce qui sans doute lui a permis d'échapper au fil des siècles à nombre de problèmes.
En 1300, Monistrol est la deuxième ville du Velay. En 1309 elle est dotée d'un chapitre de chanoines par l'évêque Bernard de Castanet. Ses consuls, administrateurs municipaux, siègent régulièrement aux États du Velay.
Peste noire de 1347 à 1350. Le Velay perd le quart de sa population.
En 1361, malgré ses défenses, Monistrol tombe aux mains de "routiers" venus de Pont-Saint-Esprit et commandés par Seguin de Badefol. On ne sait exactement combien de temps ils occupèrent le lieu, mais ils ravagèrent la région, dont le bourg de Montfaucon-en-Velay et l'abbaye de Doue.
De la Renaissance à 1800
Pendant les guerres de Religion, la ville de l'évêque Antoine de Sénecterre résiste aux assauts huguenots, avant d'être occupée par les troupes du gouverneur ligueur Antoine de Saint-Vidal (1590). L'évêque Jacques de Serres ne peut rentrer dans ses droits, après arrêt du Parlement de Paris, que sur ordre exprès d'Henri IV, en 1597.
En 1629 le Velay subit un nouvel assaut de la peste, qui aurait fait 16 000 morts. Sur le territoire de Monistrol, les grottes et souterrains éloignés des habitations sont transformés en lazarets, mais mis à part cet épisode, les (xviie – xviiie siècle) font plutôt figure d'âge d'or pour la ville. Humaniste, amoureux des lieux, l'évêque Armand de Béthune, neveu de Sully, enrichit alors le château (des évêques) et le parc adjacent, et attire des artistes comme le sculpteur Pierre Vaneau. Le chantier est poursuivi par ses successeurs comme Geoffroy-Maurice de Conflans ou Marie-Joseph de Galard de Terraube. À la même époque, la ville se modernise et s'étend, de nouveaux axes sont tracés, hôpital et école sont reconstruits. L'église, qui date du milieu du xiie siècle, mais qui fut bâtie en remplacement d'un bâtiment plus ancien, fait l'objet d'importants travaux et est dotée d'un clocher en 1657. Des béates s'installent dans la ville et ses hameaux au xviie siècle, et subsisteront jusqu'au début du xxe siècle.
Le 17 avril 1634, six ursulines s'installent dans un monastère nouvellement construit, qui s'agrandit ensuite, mais une partie des bâtiments est vendue en 1793, puis est rachetée en 1822 pour le retour des religieuses. Elles y sont toujours.
De 1720 ou 1730 jusqu'à 1794, fonctionne une mine de plomb au lieu-dit La Borie, exploitée par un Autrichien marié à une Française, nommé "François de Blumeinstein", qui avait obtenu de Louis XV en 1717 l'autorisation d'exploiter un filon à Saint-Julien-Molin-Molette, puis qui conduisit de nombreuses prospections et exploitations minières dans l'Est du Massif central. Une tentative de reprise de l'exploitation fut entreprise en 1901, mais fut jugée non rentable.
Est bâti au xviiie siècle le château de Martinas, qui est agrandi en 1890.
Plutôt acquise aux idées de la Révolution, Monistrol voit cependant la sous-préfecture lui échapper.
De 1800 à aujourd'hui
L'industrie, en particulier textile et métallurgique, se développe largement au xixe siècle. L'électricité, produite sur le Lignon, arrive sur la commune en 1893. En 1906, la population est d'environ 7 500 habitants, mais elle est descendue à 3617 en 1946, pour commencer à remonter à partir des années 60.
Le monument aux morts de la commune porte les noms de cent-quatre-vingt-treize de ses enfants tombés aux champs d'honneur lors de la Première Guerre mondiale (184 morts) et 9 lors de la seconde.